¿Como se fabrica la serotonina?

Cómo se fabrica la serotonina: de la dieta al neurotransmisor

La serotonina, conocida químicamente como 5-hidroxitriptamina (5-HT), pertenece al grupo de las monoaminas. Su fórmula molecular es C₁₀H₁₂N₂O, con una masa molar de 176,215 g/mol y el nombre IUPAC 3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-ol. Esa estructura incluye un anillo indólico heredado del aminoácido precursor, el L-triptófano, lo que la clasifica como una indolamina con capacidad para capturar luz. La encontramos en plantas, animales y microorganismos, interveniendo en un sinfín de procesos fisiológicos.

En el cuerpo humano, la fabricación de serotonina arranca en el L-triptófano, un aminoácido esencial que el organismo no puede producir por sí mismo. Solo obtenemos triptófano a través de la dieta. Alimentos como el pavo, la leche, las patatas, la calabaza y diversas verduras lo aportan en abundancia. A partir de ese aminoácido aromático, la célula arma la serotonina mediante una ruta biosintética de dos pasos enzimáticos encadenados: una hidroxilación y una descarboxilación. Esa ruta está altamente conservada a lo largo de la evolución, presente en esponjas, hidras, plantas, hongos, bacterias y vertebrados por igual.

El primer paso lo cataliza la triptófano hidroxilasa (TPH o TrpH, EC 1.14.16.4). Esta enzima añade un grupo hidroxilo al carbono 5 del anillo aromático del L-triptófano, transformándolo en 5-hidroxitriptófano (5-HTP). Es la etapa limitante de la velocidad de toda la biosíntesis, así que la actividad de la TPH se usa como marcador de neuronas serotoninérgicas y como diana farmacológica para modular la producción de 5-HT.

Para que la triptófano hidroxilasa funcione necesita un conjunto de componentes imprescindibles, que resumimos aquí:

La TPH pertenece a la familia de las monooxigenasas dependientes de biopterina, que comparten gran homología estructural y funcional con la fenilalanina hidroxilasa y la tirosina hidroxilasa, enzimas que convierten fenilalanina y tirosina en L-DOPA, respectivamente. Ese parentesco enzimático revela que la naturaleza recicla una misma arquitectura catalítica para fabricar varios neurotransmisores clave.

El segundo paso de la ruta es la descarboxilación del 5-HTP para dar serotonina libre. La enzima responsable es la L-aminoácido aromático descarboxilasa (AADC o AAAD, EC 4.1.1.28), una enzima citosólica muy extendida que depende del fosfato de piridoxal (PLP), es decir, de la vitamina B6, como cofactor enzimático. La descarboxilasa elimina el grupo carboxilo del 5-HTP y genera la amina activa. Esta reacción ocurre tanto en tejido nervioso como en el hígado.

Existen inhibidores clínicos de esa descarboxilasa, como la carbidopa y la benzerazida, que no atraviesan la barrera hematoencefálica. Se emplean para bloquear la descarboxilación periférica y así concentrar la producción de dopamina en el cerebro, algo fundamental en el tratamiento del parkinsonismo.

El intermediario 5-HTP (también llamado oxitriptan) es un aminoácido natural con fórmula C₁₁H₁₂N₂O₃ y masa molar de 220,23 g/mol. Es precursor tanto de serotonina como de melatonina. A diferencia de la propia serotonina, el 5-HTP sí cruza la barrera hematoencefálica, mientras que la 5-HT ya formada no puede hacerlo. Se obtiene comercialmente de las semillas de la leguminosa Griffonia simplicifolia y se vende como suplemento dietético y antidepresivo en varios países europeos.

La velocidad de producción de serotonina depende, en gran medida, de la disponibilidad de triptófano, un aminoácido escaso porque buena parte del ingerido se desvía hacia la vía de la quinurenina. En esa vía, el triptófano se oxida por la indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO-1), enzima presente en macrófagos, microglía, neuronas y astrocitos, que se regula al alza por citocinas e inflamación crónica. Esto explica los estados depresivos asociados a enfermedades inflamatorias como el cáncer o ciertos trastornos neurológicos.