¿Como se fabrica la melatonina?

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Rutas naturales, síntesis química industrial y producción biológica

En la industria, la ruta comercial dominante parte de la 5-metoxitriptamina, un intermedio que ya aporta el anillo indol correctamente sustituido y la cadena aminoetilo. La primera etapa consiste en obtener o adquirir este precursor, o bien un precursor 5-metoxiindol. A continuación se realiza la N-acetilación de la amina primaria, haciéndola reaccionar con anhídrido acético o cloruro de acetilo, en presencia de una base como piridina o trietilamina, para formar la acetamida que es la melatonina.

Tras la reacción se ejecuta el trabajo de aislamiento: apagado, neutralización y extracción o precipitación para separar la melatonina cruda y eliminar reactivos. Después llega la purificación mediante cristalización y, si es necesario, cromatografía, para retirar sustancias afines y cuerpos coloreados. El proceso concluye con un secado controlado, la molturación y el tamizado del polvo, cumpliendo especificaciones de humedad y tamaño de partícula.

Existen rutas alternativas cuando no se parte de 5-metoxitriptamina:

• Ruta a partir de 5-metoxiindol: construye la cadena lateral 2-acetamidoetilo sobre el indol. Resulta atractiva cuando el intermedio es caro, aunque añade pasos adicionales al proceso.
• Síntesis de Fischer del indol: condensa una fenilhidrazina sustituida con un compuesto carbonílico que porta la cadena amida, construyendo el anillo de forma directa. Sus principales desafíos son la regioquímica y la purificación.
• Química derivada del triptófano: parte del propio aminoácido y lo funcionaliza de forma selectiva, adaptable a diseños de proceso integrados y próximos a biomasa.
• Rutas patentes (malonato de dietilo + acrilonitrilo): encadenan adición, amonólisis del éster, acoplamiento, reordenamiento, hidrólisis de la amida, descarboxilación y acilación, con el objetivo de simplificar el proceso, reducir el contacto del personal con materiales y mejorar el rendimiento.

El control de calidad es crítico en todo el proceso. El color es la principal preocupación: al ser un polvo cristalino blanco, las impurezas coloreadas en trazas son mucho más visibles de lo que sugeriría su concentración, así que se eliminan por recristalización y controlando la exposición a la luz, el calor y el aire, ya que la melatonina se degrada con la luz y exige protección durante el procesado, el secado y un envasado resistente a la luz. Las sustancias afines (sobreacetilación, amina de partida sin reaccionar, subproductos) se controlan en la purificación y se vigilan por HPLC. Los disolventes residuales dependen del disolvente elegido y del régimen de secado. El tamaño de partícula y la fluidez se ajustan por molturación y tamizado para garantizar un mezclado y comprimido uniformes.

A escala comercial, la melatonina la fabrican un número reducido de fabricantes situados principalmente en China y la India. La calidad entregada se juzga por un conjunto cerrado de parámetros: ensayo por HPLC en base seca, perfil de sustancias afines, aspecto y color del polvo, humedad por pérdida al secado, residuo de ignición, metales pesados, disolventes residuales, tamaño de partícula y la documentación asociada (certificado de análisis, ficha de seguridad, declaraciones GMP y regulatorias). El consumo mundial se situó en torno a 400 toneladas en 2019, un negocio de unos 1.300 millones de dólares anuales, destinado mayoritariamente a suplementos dietéticos. En EE. UU. y Canadá se vende sin prescripción; en Europa se considera fármaco, con la excepción de países como España, donde las dosis inferiores a 2 mg se dispensan libremente.

Frente a la síntesis química, descrita como altamente contaminante, se desarrollan rutas biológicas. La producción de base biológica reproduce en microorganismos modificados (E. coli, levaduras) la vía enzimática natural, convirtiendo una materia prima sencilla o triptófano en melatonina dentro de un biorreactor, con menor huella ambiental y materias primas renovables. Hoy es tecnología en desarrollo, no corriente principal, porque el título, el rendimiento y el coste de recuperar producto puro del caldo de fermentación son exigentes. Una vía paralela es la fitomelatonina, la melatonina de origen vegetal: la misma molécula, presente en tejidos vegetales a niveles muy bajos (nanogramos por gramo), que se obtiene seleccionando plantas con contenidos elevados para producir extractos ricos, acompañados de flavonoides, antocianinas y carotenoides, y libres de los subproductos de la síntesis química, de los que se han descrito hasta 14 distintos, tóxicos o cancerígenos en algunos casos, y que no aparecen en preparados al 98-99% de pureza.