¿Como se fabrica la penicilina?

Cómo se fabrica la penicilina: del hongo al medicamento

La penicilina es un grupo de antibióticos del tipo β-lactámicos, aislados de mohos del género Penicillium, sobre todo de las especies Penicillium notatum y Penicillium chrysogenum. Su historia arranca en 1928, cuando Alexander Fleming observó que un contaminante aéreo impedía el crecimiento de Staphylococcus aureus en placas de agar. Ese hallazgo, desarrollado por Clutterbuck en 1932 y perfeccionado por Chain y su equipo en 1940, dio lugar al primer antibiótico producido a escala industrial y marcó el inicio de la era moderna de los antibióticos.

Químicamente, la penicilina G (bencilpenicilina) se compone de un anillo β-lactámico de cuatro miembros unido a un anillo tiazolidina, con una cadena lateral acílica en el grupo amino. Su fórmula molecular es C₁₆H₁₈N₂O₄S, con un peso molecular de 334,4 g/mol. Es un polvo blanco amorfo, inodoro, con punto de fusión entre 214 y 217 °C. El anillo β-lactámico es la pieza clave: es el responsable directo de la actividad antimicrobiana, ya que inactiva las proteínas fijadoras de penicilina en la pared celular bacteriana y destruye su síntesis.

La biosíntesis dentro del hongo se describe en tres pasos encadenados:

• Paso 1 – ACV sintetasa: Condensa tres aminoácidos (L-α-aminoadipato, L-cisteína y L-valina) para formar el tripéptido ACV (δ-(L-α-aminoadipil)-L-cisteinil-D-valina).
• Paso 2 – Isopenicilina N sintasa: Cataliza el cierre oxidativo del anillo bicíclico, generando isopenicilina N, un intermediario bioactivo de la ruta biosintética.
• Paso 3 – Intercambio de cadena lateral: Mediante acil-CoA sintetasa y acil-CoA racemasa se sustituye el L-α-aminoadipato. En el caso de la penicilina G, se incorpora el precursor fenilacético, obteniendo penicilina N y, finalmente, penicilina G.

El núcleo de la penicilina está formado por dos aminoácidos, L-cisteína y D-valina, y las distintas penicilinas naturales se diferencian por la naturaleza de su cadena lateral "R". Se obtienen como sales sódicas o potásicas, y existen unas 100 penicilinas sintetizadas hasta la fecha, siendo la penicilina G y la penicilina V las más conocidas. Entre los derivados más utilizados destacan la ampicilina, cloxacilina, oxacilina y piperacilina.

La penicilina actúa sobre bacterias grampositivas como Staphylococcus, Streptococcus, Nocardia y actinomicetos, y solo es activa frente a células vegetativas. Además, es sensible a la penicilasa (β-lactamasa), una enzima extracelular producida por bacterias coliformes y por la mayoría de especies de Bacillus, que hidroliza el enlace amida del anillo β-lactámico produciendo ácido peniciloico. Este mecanismo es el principal factor de resistencia bacteriana durante la infección.

La penicilina V potásica se emplea para tratar neumonía, infecciones del tracto respiratorio y de garganta, prevenir la fiebre reumática, curar ántrax cutáneo y tratar infecciones de las válvulas cardíacas. En combinación con otros antibióticos, también se usa contra la difteria.

El proceso de producción comienza con la preparación del inóculo. La cultura de P. chrysogenum se conserva como esporas liofilizadas. Para generar el inóculo, las esporas de cepas de trabajo fuertemente esporuladas (en agar especial de esporulación) se suspenden en agua o en una solución diluida de un agente humectante no tóxico, como sulfonato de sodio laurílico al 1:10.000. Estas esporas se vierten en matraces que contienen salvado de trigo y solución nutritiva para una esporulación intensa, y se incuban a 24 °C durante cinco a siete días.

En descripciones de laboratorio, 100 ml de medio con esporas se incuban en matraz Erlenmeyer en agitadora rotatoria; tras cuatro días se transfieren con dos litros de medio a un matraz de cuatro litros y se incuban dos días más. Luego se pasa a un tanque de acero inoxidable con medio que favorece el crecimiento fúngico. Este inóculo se transfiere a los tanques semilla (seed tanks), donde se incuba a 25-26 °C durante uno a cinco días bajo aireación y agitación, etapa conocida como "fase de crecimiento del moho".

El inóculo resultante inocula el fermentador principal, que en la producción industrial puede alcanzar volúmenes de hasta 200.000 litros. El fermentador es un tanque agitado o de tipo airlift, equipado para mantener temperatura, pH, aireación y agitación en los valores óptimos durante toda la fermentación.

La producción industrial actual se basa en fermentación sumergida en tanques profundos (deep-tank fermentation), un salto técnico respecto a los cultivos de estera estacionaria (surface process) de los inicios. Este avance aprovechó técnicas ya desarrolladas para la producción de ácido cítrico y ácido glucónico. La cepa original P. notatum daba rendimientos pobres, por lo que se probaron otras especies; la cepa P. chrysogenum NRRL 1951, mejorada por mutagénesis con UV y productos químicos, alcanzó rendimientos del orden de 50 g/dm³.