Cómo se fabrica la inmunoglobulina humana: del plasma al medicamento
La inmunoglobulina humana (IgH) es un medicamento biológico derivado del plasma sanguíneo de miles de donantes voluntarios. Su fabricación es uno de los procesos farmacéuticos más complejos y regulados del mundo, ya que se trata de un producto de origen humano que debe garantizar al máximo la seguridad del paciente. A diferencia de los fármacos sintéticos, no se 'sintetiza' en un laboratorio: se extrae, purifica y formula a partir de plasma donado.
El primer paso es la recogida del plasma mediante plasmaféresis. En este procedimiento, el donante recibe una punción en cada brazo; la sangre sale por una vena, pasa por un separador centrifugador que retiene los glóbulos rojos y las plaquetas, y devuelve al donante el plasma recolectado junto con sus células. Se obtienen entre 600 y 800 ml de plasma por sesión. Para fabricar un solo lote de IgH se necesitan el plasma de aproximadamente 15.000 a 30.000 donantes, lo que garantiza una mezcla con un amplio espectro de anticuerpos frente a patógenos comunes.
Una vez recolectado, el plasma se transporta en frío (2-8 °C) a la planta de fraccionamiento. Allí se realiza la fraccionación por etanol frío (método Cohn, Oxford o procedimientos modificados). El plasma se diluye y se ajusta en pH y temperatura mientras se añade etanol absoluto en varias fases. A diferentes concentraciones de etanol (-5 °C), distintas proteínas precipitan: las globulinas (fracción II) se separan de las albúminas y otras proteínas. Este método, desarrollado en la década de 1940 por la FDA, sigue siendo el estándar de la industria.
Tras la precipitación, la fracción rica en Inmunoglobulina G (IgG) se recoge, se centrifuga y se concentra mediante ultrafiltración tangencial o diálisis. En esta etapa se elimina el etanol residual y se ajusta la concentración del producto a los niveles terapéuticos habituales (5 %, 10 % o 20 % de IgG).
La seguridad viral es la preocupación central. Se aplican al menos tres barreras independientes: inactivación por solvente/detergente (S/D) con trietanolamina y Tritón X-100, que destruye virus de envuelta (HIV, hepatitis B y C, CMV); pasteurización a 60 °C durante 10 horas, que inactiva la mayoría de virus y priones; y nanofiltración a través de membranas de 20 nm, que retiene virus no envueltos y partículas anómalas. Cada lote se somete además a ensayos virológicos analíticos (PCR para VHB, HCV, HIV-1, HIV-2, HTLV, parvovirus B19).
El producto se formula añadiendo estabilizantes como sacarosa, prolina o trealosa, que previenen la agregación proteica durante el almacenamiento a 2-8 °C. A continuación se realiza la filtración estéril (membranas de 0,22 µm) y se envasa en viales de vidrio o bolsas de polietileno libre de ADN de bajo peso molecular, según la presentación (IV o SC).
El control de calidad final incluye pruebas de poder (potencia biológica) frente a patógenos modelo, esterilidad (brote a 14 y 28 días), endotoxinas (ensayo LAL), actividad antifibrinolítica, viscosidad, contenido en ADN residual (<10 ng/dosis), y ensayos de inmunogenicidad. Solo un pequeño porcentaje del plasma inicial (aproximadamente 5-7 g de IgG por litro) se convierte en producto final, lo que explica el elevado coste del medicamento.
Las presentaciones más habituales son: IgH intravenosa (concentraciones 5-20 %) para administración hospitalaria o ambulatoria, e IgH subcutánea (10-20 %) para autoadministración en domicilio. Ambas requieren cadena de frío (2-8 °C) y no deben congelarse.Paso Condición principal Objetivo Plasmaféresis Sala aséptica, donante sano Obtener plasma libre de células Fraccionamiento Cohn -5 °C, etanol 1-4 % Separar IgG de otras proteínas S/D + Pasteurización 60 °C / 10 h Inactivar virus de envuelta Nanofiltración 20 nm Presión transmembrana controlada Retener virus no envueltos Ultrafiltración Membranas de corte 10-50 kDa Concentrar y dializar Filtración estéril 0,22 µm, sala ISO 5 Eliminar microorganismos
La seguridad viral se asegura con al menos 3 barreras independientes: S/D, pasteurización a 60 °C/10 h y nanofiltración de 20 nm.
Dato clave