¿Como se fabrica la ivermectina?

Cómo se fabrica la ivermectina: del microorganismo a la molécula final

La ivermectina es un antiparasitario de amplio espectro cuya fabricación se apoya en una de las técnicas más antiguas de la biotecnología farmacéutica: la fermentación microbiana. La ruta industrial comienza con la cepa bacteriana Streptomyces avermitilis (anteriormente clasificada como S. cantonensis), un actinomiceto filamentoso que se aísla del suelo de zonas templadas y tropicales. Este microorganismo, cultivado desde los años 1980 tras el trabajo pionero de William Campbell en la Universidad de Wisconsin, produce durante su crecimiento un cóctel de metabolitos secundarios conocidos como avermectinas, principalmente B1 y B1a, junto con trazas de B2a y B2b. La elección de esta bacteria no es casual: su metabolismo secundario genera moléculas macrocéticas con actividad antiparasitaria sin que el fabricante tenga que sintetizar toda la estructura desde cero. El primer gran paso es la fermentación en estado sólido (SSF) o, en instalaciones más modernas, la fermentación sumergida (SmF) en biorreactores de gran volumen. En el método clásico, se inocula un sustrato rico en carbohidratos (maíz molido, harina de soja, glicerol, sales minerales) sobre el que crece el micelio de S. avermitilis durante 5 a 9 días a 28-30 °C con control de humedad (70-80 %) y ventilación forzada. La biomasa resultante, de color marrón oscuro, contiene entre un 0,5 y un 1,5 % en peso de avermectinas totales. En biorreactores sumergidos el rendimiento puede ser comparable, pero exige medios de cultivo más controlados y un agitado constante. Tras la fermentación llega la extracción. El sustrato húmedo se somete a una extracción líquido-líquido o sólido-líquido con disolventes orgánicos como diclorometano, acetona o una mezcla etanol-agua. El objetivo es arrancar las avermectinas hidrofóbicas de la matriz sólida y pasarlas a fase orgánica. Se realizan varias etapas de extracción para maximizar el rendimiento, que típicamente supera el 80 % de recuperación. El extracto crudo se concentra por evaporación bajo vacío a temperaturas bajas (<40 °C) para evitar la degradación térmica de los grupos funcionales labiles. La purificación del extracto crudo es crítica porque las avermectinas son moléculas estructuralmente muy parecidas (difieren en uno o dos grupos metilo o en un doble enlace). Se emplea cromatografía de columna con sílica gel o resinas de intercambio iónico, y en plantas industriales de gran escala se complementa con cristalización fraccionada. El producto purificado en esta etapa es una mezcla enriquecida en avermectina B1a, que será la materia prima para el siguiente paso: la semisíntesis. Aquí radica la clave de la fabricación de ivermectina tal y como la conocemos: la molécula final no es un metabolito natural directo de la bacteria, sino un derivado semisintético. La avermectina B1a se transforma químicamente mediante una doble modificación en su anillo macrocíclico. Primero, se realiza una epoxidación del doble enlace C23-C24 utilizando peróxido de hidrógeno o ácido perácido en condiciones suaves, lo que introduce un oxígeno puente entre esos dos carbonos. A continuación, se lleva a cabo una oxidación selectiva de los grupos metilo en C22 y C25 (demetilación/oxidación) hasta obtener los correspondientes hidroxilos (C22-OH y C25-OH), usando sistemas como óxido de manganeso IV (MnO₂) activado o peróxidos en presencia de catalizadores de metales de transición. La combinación de estas dos modificaciones convierte la avermectina B1a en ivermectina, un compuesto que conserva la actividad antiparasitaria pero con una cinética de absorción y un perfil farmacocinético algo distintos. El rendimiento global de la semisíntesis se sitúa entre el 70 y el 85 %, dependiendo de la química exacta empleada y del control de pureza estereoquímica (la molécula posee hasta 23 centros quirales, lo que exige un control riguroso para evitar diastereómeros indeseados). El producto semisintético se somete a un control de calidad farmacéutico: determinación de pureza por HPLC (normalmente >98 %), verificación de la estereoquímica por RMN y cromatografía de fase inversa, ensayo microbiológico de actividad y análisis de impurezas residuales (disolventes, metales pesados, endotoxinas). Solo cuando la partida cumple la monografía farmacopéica (USP, EP o ChP) se autoriza su formulación como principio activo farmacéutico. La formulación final varía según la indicación: suspensión oral para veterinaria (2,5 % p/v), tabletas o cápsulas para uso humano (6 mg), solución inyectable para ganado, o pomadas y gotas para dermatología. En todos los casos se añaden excipientes (lactosa, almidón, celulosa microcristalina, sorbato de potasio) y se realiza un control de disolución, estabilidad acelerada y estudios de biodisponibilidad.