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Cómo se fabrica el ibuprofeno: la química detrás del antiinflamatorio más usado
El ibuprofeno, cuyo nombre sistemático IUPAC es ácido (RS)-2-(4-isobutilfenil)propanoico, es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) con fórmula C13H18O2 y un peso molecular de 206,29 g/mol. Su punto de fusión ronda los 76 °C, y hoy forma parte del listado de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. El descubrimiento se atribuye a Stewart Adams y John Nicholson, químicos de Boots Group, que en 1953 buscaron un análogo de la aspirina para tratar la artritis reumatoide.
En 1961 identificaron el ácido 2-(4-isobutilfenil) propiónico y solicitaron una patente en 1962, concedida en 1966 con el número US3228831A. El fármaco se comercializó por primera vez en el Reino Unido en 1969 y llegó a Estados Unidos en 1974, año en que se concedió una segunda patente (US3784705A) a Adams, Nicholson, Antonio Ribera Blancafort y Bernard J. Armitage.
La fabricación del ibuprofeno es un caso clásico dentro de la química verde o sostenible, porque ilustra la evolución desde un proceso industrial largo y derrochador hacia una ruta mucho más eficiente. La producción comercial ha estado dominada por dos procesos principales: el proceso Boots, desarrollado por la Boots Pure Drug Company, y el proceso Boots-Hoechst-Celanese (BHC), la alternativa más limpia con mayor economía atómica.
Ambos caminos arrancan con la misma reacción clave: la acilación de Friedel-Crafts del isobutilbenceno. En esta primera etapa se introduce un grupo acetilo en el anillo aromático mediante acilación, utilizando como agente de acilación anhídrido acético y como catalizador un ácido de Lewis, clásicamente cloruro de aluminio (AlCl3). El grupo isobutilo actúa como director orto-para en la sustitución electrofílica aromática, y la impedimento estérica en la posición orto favorece de forma muy marcada la formación del producto para-sustituido, que es el isómero industrialmente relevante.
A escala de laboratorio, la acilación se realiza suspendiendo cloruro de aluminio anhidro en diclorometano y enfriando la mezcla en baño de hielo. Después se añade lentamente una mezcla de isobutilbenceno y anhídrido acético. El complejo de Lewis formado entre el anhídrido acético y el AlCl3 genera un ion acilio, que es atacado por el anillo aromático en una sustitución electrofílica. La reacción se mantiene a 0 °C durante unos 45 minutos, se deja calentar a temperatura ambiente y se apaga con ácido clorhídrico 4 M frío.
Después se extrae con diclorometano, se lava con hidróxido de sodio al 10 %, salmuera al 50 % y agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se elimina el disolvente para obtener la 4'-isobutilacetofenona, el intermedio fundamental de toda la cadena sintética.
Existe una variante más respetuosa con el medio ambiente que sustituye el cloruro de aluminio por un catalizador sólido ácido reutilizable: la zeolita beta microcristalina activada. En este protocolo, el isobutilbenceno y la zeolita se calientan a 130 °C en atmósfera de nitrógeno y se añade el anhídrido acético gota a gota a lo largo de una hora, manteniendo agitación vigorosa durante 3 a 6 horas. Al terminar, la mezcla se enfría y se filtra para recuperar el catalizador zeolítico, que puede lavarse, secarse y volver a emplearse, reduciendo de forma notable los residuos ácidos.
El proceso Boots histórico, primer método viable, consta de seis etapas a partir de la 4'-isobutilacetofenona. La cetona reacciona con cloroacetato de etilo en una condensación de Darzens para dar un α,β-epoxiéster, que se hidroliza y descarboxila hasta un aldehído intermedio. Este aldehído se hace reaccionar con hidroxilamina para formar una aldoxima, que se deshidrata con anhídrido acético hasta un nitrilo, y finalmente el nitrilo se hidroliza en medio ácido para producir el ibuprofeno.
La principal desventaja del proceso Boots es su baja economía atómica, situada en torno al 40 %, lo que significa que una gran parte de los átomos de los reactivos acaba convertida en residuos que exigen tratamientos posteriores de eliminación. Esta ineficiencia, unida al uso de disolventes y reactivos poco amigables, hizo que el método Boots fuera quedando desplazado por rutas más cortas y limpias.
La síntesis BHC, desarrollada en 1992 por la BHC Company, reduce el proceso a solo tres pasos y es la que se considera el estándar industrial actual. Esta ruta verde fue reconocida con el premio Presidential Green Chemistry Challenge Greener Synthetic Pathways en 1997.
Su economía atómica se sitúa aproximadamente entre el 77 % y el 80 %, y llega a cerca del 99 % cuando se recupera y recicla el ácido acético generado como subproducto, lo que supone una mejora ambiental y económica enorme frente al método de seis etapas. El primer paso es una acilación de Friedel-Crafts equivalente, que en versión industrial emplea fluoruro de hidrógeno anhidro como catalizador y disolvente a la vez, reciclándose dentro del propio proceso.
La combinación de HF con anhídrido acético permite una acilación muy selectiva hacia el isómero para, minimizando el consumo de reactivos y la generación de residuos que tanto caracterizaban al método Boots original.
“El ibuprofeno se comercializa como racemato (R) y (S): el enantiómero (-)-R se isomeriza enzimáticamente in vivo al eutómero (+)-S, actuando como profármaco de este último.”
Dato clave